2023年7月5日，新葡的京集团8814校友刘聪（中科院上海有机化学研究所生物与化学交叉中心）、李丹（上海交通大学Bio-X研究院）合作在Nature Chemical Biology期刊上发表了文章“Structural mechanism for specific binding of chemical compounds to amyloid fibrils”，通过综合运用生物与化学交叉研究方法，合作团队首次系统地揭示了具有不同结构的小分子化合物与蛋白病理聚集体相互作用的基本原理。该工作既是对经典小分子和蛋白互作理论的重要扩充，更使得基于结构开发神经退行性疾病小分子示踪剂成为可能。
在此项工作中，研究人员首先通过化合物库高通量筛选等方法获得多个能够结合帕金森病致病蛋白α-突触核蛋白（α-synuclein，α-syn）纤维的具有不同骨架的小分子化合物，进一步通过螺旋纤维重构技术解析了包括筛选获得的聚集体的配体，临床前显像示踪剂，以及经典淀粉样蛋白染料等9个不同结构的小分子与α-syn纤维结合的原子结构（图1）。研究人员发现小分子配体-淀粉样蛋白纤维互作与传统的配体-天然蛋白质互作存在本质区别。天然蛋白质的配体结合口袋通常是三维的；淀粉样蛋白纤维的配体结合位点实际上是沟槽状，在纤维轴方向上是开放的，只有二维限制，因此配体需要建立沿纤维轴的相互作用限制，使其能够像天然蛋白质的配体一样特异性地结合。小分子之间的配体-配体π-π相互作用提供了这种特异性结合必需的限制。
图1 不同小分子与α-syn纤维结合荧光变化和冷冻电镜密度图。
研究人员进一步发现具有不同骨架的化合物能够通过多种不同的取向结合到α-syn纤维的不同结合位点（图2a、2b），并定义了配体识别并结合纤维的三种主要的取向及结合模式：对角线取向（diagonal geometry，小分子平面与纤维轴呈约45º角）、水平取向（horizontal geometry，小分子平面平行于蛋白分子平面）、垂直取向（vertical geometry，小分子平面垂直于蛋白分子平面）。三种取向对应不同形式的配体-配体π-π相互作用，以及依次降低的结合特异性（图2c）。因此，除了传统的配体-蛋白质相互作用，配体-配体相互作用协同贡献了小分子结合淀粉样蛋白纤维的特异性。此外，研究人员在体外重组的α-syn纤维和来自多系统萎缩患者的离体α-syn病理纤维结构中发现了一个可靶向的高度保守的配体结合口袋。为基于此口袋的广谱型α-syn纤维示踪剂设计、筛选和优化提供了重要的设计思路和靶点。
图2 化学小分子-淀粉样蛋白纤维复合物中的配体结合取向和特异性。
综上，此项研究首次构建了蛋白淀粉样聚集态下小分子配体-蛋白质互作的基本原理，为基于结构开发能够特异识别蛋白聚集体的小分子示踪剂提供了重要的理论支持和技术平台。基于以上研究成果，李丹课题组与刘聪课题组合作，正在基于原子结构与高通量筛选的方法与技术平台开发一系列能够特异性识别α-syn病理性聚集的小分子先导化合物，用于临床正电子发射断层扫描（PET）成像示踪剂的研发，以推动帕金森病及相关突触核蛋白病的早期诊断以及精准病理分型的研究。相关成果将为神经退行性疾病的诊断和治疗开辟新的路径，不仅能为科研工作者提供有价值的研究方向，更可能为患者带来新的希望。
上海交通大学Bio-X研究院陶友琦博士，中国科学院上海有机化学研究所生物与化学交叉研究中心博士研究生夏文程，上海交通大学Bio-X研究院博士研究生赵钦玥为该论文的共同第一作者。刘聪研究员和李丹教授为通讯作者。此项工作得到中国科学院上海有机化学研究所谭立课题组、汤文军课题组大力帮助。
原文链接：https://www.nature.com/articles/s41589-023-01370-x
消息来源：BioArt微信公众号
刘聪研究员简介
刘聪研究员，1998-2002年就读于新葡的京集团8814获得学士学位，2002-2008年就读于北京大学获得博士学位，之后在美国UCLA&HHMI从事博士后研究。现任中国科学院上海有机化学研究所生物与化学交叉研究中心研究员，博士生导师。近五年主持和参与多个国家及地方基金项目。包括：科技部重点研发计划、蛋白质重大专项、自然基金委重大仪器专项及面上项目、自然科学基金委重大计划、上海科委重大专项, 以及科技部青年863计划。并担任英国MRC，瑞士NSF，欧洲ERC等知名基金会的国际评审。Nature Chemistry、Cell Research、Molecular Cell、NC、eLife 等期刊的特约审稿人。
李丹简介
李丹，1998-2002年就读于新葡的京集团8814获得学士学位，2002-2008年就读于北京大学新葡的京集团8814取得博士学位，2008-2014年在美国加州大学洛杉矶分校(UCLA) 从事博士后研究。现任上海交通大学Bio-X研究院特别研究员/长聘教轨副教授。近三年，共发表SCI论文30余篇。其中，以(共)通讯作者发表SCI论文近20篇，总影响因子超过200，包括：Cell (invited preview)，Nature子刊 (7篇，含1篇invited perspective)、PNAS (2篇)，Cell Research (2篇)，Trends in Cell Biology (invited review), eLife 等。受邀为Cell，Nat. Chem. Biol. ，Trends in Cell Biol. 等国际一流期刊撰写专家评论、综述、展望科研发展方向等。主持或参与国家自然科学基金面上（2项）、重大培育、上海市科委、教委等项目。获得上海高校特聘教授（东方学者） (2019) 、上海市浦江人才项目 (2018) 支持。
