2023年3月23日，新葡的京集团8814校友、复旦大学刘铁民教授团队在PNAS杂志上合作发表了一篇题为Muscle PARP1 inhibition extends lifespan through AMPKα PARylation and activation in Drosophila的论文，该研究指出在年老果蝇中抑制PARP1，可延长寿命，并发现在骨骼肌中敲低PARP1可通过下调AMPK的多糖ADP-核糖基化修饰、增加AMPKα的活性，后者通过上调PGC-1α和PINK1的表达导致线粒体周转加速，肌肉代谢增加、功能增强，阐释PARP1/AMPK参与精准调控衰老进程的分子机制。
作者通过功能缺失（loss of function）策略展开相关研究，发现：骨骼肌特异性敲低Parp1基因（mPARPKD）的果蝇在年老时，爬行能力显著增强，抗饥饿和氧化能力得到明显改善，同时其食物摄入、体重无显著变化；而在年轻果蝇中没有这些表型。在骨骼肌中同时敲低Parp1和Ampkα基因（mDKD）后，其寿命、爬行能力、抗饥饿和氧化能力与对照组相似，显著劣于mPARPKD组。
虽已有研究报道PARP1与AMPKα存在相互作用，但PARP1对AMPKα的精确调控未有定论。本研究通过质谱技术证实了PARP1与AMPKα的相互作用，并发现二者结合域。PARP1功能抑制降低AMPKα的翻译后PARylation修饰、增加AMPKα磷酸化。通过点突变技术，确定了AMPKα的翻译后PARylation修饰位点。
机制研究表明，骨骼肌特异性敲低PARP1上调PGC-1α的表达而使线粒体生成增加，同时上调PINK1表达而促进了线粒体自噬对破损线粒体的清除。本研究首次解释了DNA损伤修复基因Parp1的抑制对能量代谢关键分子AMPKα的精确调控，通过增加线粒体生成和控制线粒体质量，完成骨骼肌中线粒体的高效周转，从而增强骨骼肌代谢功能，实现寿命的延长，提示PARP1抑制除了在癌症肿瘤方面起作用，对延缓衰老也有益处。
复旦大学生科院博后郭珊珊、上海体育学院博士生张爽、复旦大学新葡的京集团8814博士生庄乙潇、谢法民为该论文共同第一作者。复旦大学生科院刘铁民教授和孔星星教授为该论文共同通讯作者。
刘铁民课题组和孔星星课题组主要研究神经和周边器官比如脂肪、肌肉和肝脏等在调节能量代谢/糖脂代谢中的重要作用。实验室长期招聘优秀博士后，欢迎有神经生物学/生物化学与分子生物学/生理学/细胞生物学/免疫等研究背景，有志从事代谢性疾病机制研究的博士加盟实验室。
原文链接：https://doi.org/10.1073/pnas.2213857120
来源：BioArt微信公众号
刘铁民教授简介
刘铁民，新葡的京集团881492 级生物化学专业本科生，加拿大多伦多大学博士，哈佛大学医学院贝斯以色列女执事医学中心博士后，现任复旦大学新葡的京集团8814教授。主要研究中枢神经及外周脂肪、肌肉、肝脏等组织在能量平衡和糖脂代谢调节中的重要作用，以组织特异性过表达或者敲除动物模型为研究对象，结合生理学和神经学来研究肥胖症、糖尿病及代谢综合征的病理机制。着眼于将基础科研中的新发现转化为新颖的药理和临床干预疾病等应用型研究。已在Cell, Cell Metabolism, Neuron, Nature Neuroscience等国际顶级刊物发表论文61篇。是国家重点研发计划“发育编程及其代谢调节”重点专项关于神经调控代谢领域的项目首席科学家。
